NCCN 儿童急性淋巴细胞白血病指南2020.1版（2）

 星期一                  

           2019年8月19日    

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儿童 ALL 指南

目录

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B-ALL遗传危险度分组（PEDALL-A）

英文版

中文版

脚注：

a.有新的证据显示还有一些在列表之外的可能与疾病预后有关的分子学标记物。指南专家会将审查这些数据并在这些数据可用时及时更新。

b.或者定义为DNA指数低于共识定义的阈值或有其它表明存在亚二倍体克隆的确切证据。低亚二倍体ALL常与功能缺失型TP5突变和Li-Fraumeni综合征有关。

c.Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010;115:5312-5321.

d.Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360:470-480; Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al. IKZF1plus defines a new minimal residual disease-dependent very-poor prognostic profile in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2018;36:1240-1249.

e.新证据表明DUX4r ALL预后良好。此外，在DUX4r病例中，IKZF1变异不会导致预后不良。

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支持治疗原则（PEDALL-B）

PEDALL-B,1/9

感染控制

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中文版

感染控制

●新诊断患者在开始诱导化疗前，应评估病毒血清学(即HSV IgG、CMV IgG、EBV 组合检查)和定量免疫球蛋白(即IgA、IgM、IgG)。

●在化疗期间，考虑监测IgG，当IgG水平< 400mg/dL时,考虑在高危人群(婴儿和21三体综合症,见弱势群体的特殊考虑[PEDALL-D]) 、疑似有免疫缺陷的患者、有复发的机会性感染病史的患者、以及正在接受可导致长时间B细胞发育不全的免疫治疗（包括tisagenlecleucel）的患者中进行替代治疗。

●预防指南

►所有ALL患者均为感染杰氏肺囊虫（卡式肺孢子虫）的高危人群，在整个抗白血病治疗期间应进行预防性治疗。

◊首选治疗方案为磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶(TMP/SMX)，TMP剂量为5 mg/kg/天，每周2-3天，最大总剂量为320mg/天(或按机构标准)。每日一次或分两次服用。

◊若血细胞计数低，可短时间内暂停TMP/SMX，但当血象恢复及化疗方案适当调整后应立即恢复使用TMP/SMX。应尽量避免因骨髓抑制期延长导致永久停用或暂停使用TMP/SMX。在接受大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗时，可能暂停使用TMP/SMX，当MTX清除达到共识或机构指南标准时重新使用。

◊若TMP/SMX不能耐受，可考虑使用阿托伐喹酮、达泊松或戊脒(雾化或静脉注射)。

►对于诱导治疗期间使用含蒽环类药物的新诊断的ALL患者或复发治疗期间使用含蒽环类药物的复发ALL患者，如果预计会出现中性粒细胞减少、且预期细胞计数恢复距预期的血液学最低点的时间>7天（ANC >200 或 APC >500/mm³），应考虑使用氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星，莫西沙星)进行预处理。^1,2对于因为过敏或其它毒性原因不能耐受氟喹诺酮类药物患者，可以考虑按机构标准使用其它抗生素替代，或者考虑不使用抗生素但进行密切监测。

►考虑在诱导治疗期间进行预防性抗真菌治疗，尤其是对于接受蒽环类药物治疗的患者。唑类药物与长春新碱之间有潜在的相互作用，使用时应谨慎。^3,4在诱导治疗期间，可考虑使用米卡芬净或其它棘白菌素类抗真菌药物。也可使用两性霉素脂质体进行预防性治疗。

●长期使用皮质类固醇患者的注意事项

►肾上腺功能不全与类固醇的使用有关，尤其在诱导治疗期间以及可能需要使用应激剂量类固醇控制发热时。

►感染和败血症的迹象/症状（包括发热），当接受长时间皮质类固醇治疗时可能被掩盖。对于长期使用皮质类固醇治疗的ALL患者，应该给予更宽的入院、监测和预防性使用抗生素的标准。

●发热与中性粒细胞减少

►在诱导期间，所有发热患者(根据IDSA⁵或机构标准)应由医务人员进行评估并立即用广谱抗生素进行治疗，无论绝对中性粒细胞计数值多少。

►综合评估患者的严重病况（包括休克的症状和体征）、局部症状和感染的症状。

►评估中心静脉导管的位置是否存在感染。

►在使用抗生素之前应尽可能留取细菌学培养标本。然而，不可仅仅为了留取标本而延迟经验性抗生素治疗。

►应尽快使用抗生素，一旦出现发热、中性粒细胞减少和败血症，应在1小时内使用。对脓毒症患者，推荐使用应激剂量类固醇。

►应从现有中心静脉导管的每个管腔中同时抽取适量血液（基于孩子的年龄和体重)，进行需氧和厌氧血培养。

►对于所有发热的女性患者、或有泌尿生殖系统症状或留有导尿管的所有患者，考虑在进行经验性抗生素治疗之前行尿液培养。

►对于呼吸道感染的患者，考虑获取鼻咽或痰标本进行病毒检测和细菌培养。

PEDALL-B,2/9

感染控制（续）；急性肿瘤溶解综合征（TLS）

英文版

中文版

●发热与中性粒细胞减少（续）

►对于存在下呼吸道症状和体征（如缺氧）的患者，考虑行胸部影像学检查（胸片或CT扫描）

►对于有显著腹痛的患者，考虑行腹部超声或CT扫描。

►如怀疑有脑膜炎或脑膜脑炎，行腰椎穿刺，检查脑脊液压力、细胞数、葡萄糖、蛋白质和其它培养（如需氧菌、厌氧菌、真菌、抗酸菌[AFB]）或根据临床指征检测病毒PCR（如肠道病毒、HSV）。

►过去2周曾使用抗生素的腹泻患者，考虑送检大便培养艰难梭状芽胞杆菌。

►有皮损的患者，对怀疑被感染的病灶行培养或活检，并送检细胞学检查、革兰氏及真菌染色、细菌及真菌培养。抽吸法可用于革兰氏染色和细菌需氧培养。

►疱疹病变应进行相关病毒检测（如HSV,VZV PCR）。在等待结果期间，采取适当的隔离预防措施，并开始使用阿昔洛韦进行经验性治疗。

►经验性抗菌治疗选择：

◊对于血流动力学稳定的患者，推荐使用抗假单胞菌药物单药治疗。

◊对于血流动力学不稳定的患者（如低血压、呼吸衰竭、病情危重者），在等待培养结果和患者临床上出现病情进展时，谨慎加用其它抗菌药物（如万古霉素、氨基糖苷类药物）。

◊需根据患者临床症状、既往感染病史、抗生素敏感性试验和定植状况，加用其它药物或者调整初始经验性治疗药物。

◊若患者既往有感染或定植革兰阴性菌病史，或在等待病原菌培养结果过程中出现血流动力学不稳定，需谨慎加用第二种抗革兰阴性菌药物。

◊对于接受大剂量阿糖胞苷化疗后出现发热的患者，经验性抗生素治疗应考虑适当覆盖草绿色链球菌。

◊应根据患者的临床情况和微生物学证据对初始经验性抗生素治疗方案进行调整。

◊若血培养在24-48小时后发现了革兰氏阳性细菌，应复查血培养，并开始使用万古霉素(或利奈唑胺，用于有万古霉素耐药肠球菌感染病史的患者)，同时等待重复培养的结果以及最终革兰氏阳性细菌的鉴定和药敏试验结果。如果培养在48小时后没有发现革兰氏阳性菌感染并且已经开始使用万古霉素，则可以在48小时后停用。

►一般不推荐使用G-CSF、GM-CSF和输注粒细胞，但在中性粒细胞减少背景下的严重/危及生命感染的情况下可根据医务人员的判断酌情使用。

►对于中性粒细胞减少和持续发热(≥4-7天)的患者（即使已进行经验性抗细菌治疗）和预计中性粒细胞减少仍将持续或出现新症状(如咳嗽、面部疼痛、水肿)的患者，应开始进行其它诊断性检查（如肺部和鼻窦的放射影像学评估）以及经验性抗真菌治疗。

◊如怀疑酵母菌（念珠菌属）感染，开始使用棘白菌素(如米卡芬净、卡泊芬净)或两性霉素脂质体是合适的。

◊如需覆盖霉菌，则可能基于临床症状和诊断结果使用伏立康唑、两性霉素脂质体、泊沙康唑、或棘白菌素(如米卡芬净,卡泊芬净)。

急性肿瘤溶解综合征（TLS）

●低强度的初始治疗(单药皮质类固醇3-7天)可用于TLS高危患者，以降低肾脏并发症的风险。

●开始水化用不含钾的液体输注，输注量为维持量的1.5-2倍。不再推荐碱化尿液。若充分水化后排尿量仍少，可使用袢利尿剂（如呋塞米），目标排尿量≥2ml/kg/h。

PEDALL-B,3/9

急性溶解综合征（续）；甲氨喋呤毒性管理

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急性肿瘤溶解综合征（续）

●定期监测肿瘤溶解相关实验室指标（如钾、钙、磷、尿酸、肌酐），直至肿瘤负荷大幅度降低。对于高白细胞和/或有肿瘤溶解征象的患者，需要进行更频繁地监测。

►若尿酸<8 mg/dL且无肾功能不全的证据，则在入院时开始别嘌呤醇治疗，首选给药路径推荐口服（如可耐受）。

●若尿酸>8 mg/dL和/或患者有肾功能不全或LDH>2倍正常值上限, 强烈推荐使用拉布立酶（如有条件）。葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者使用拉布立酶可能引起高铁血红蛋白血症或溶血。

●对高白细胞计数患者，考虑在开始治疗前使用拉布立酶，即使尿酸<8mg/dL。

●若使用拉布立酶，检测尿酸水平的血样本必须置于冰上，防止尿酸在体外被拉布立酶分解而出现低尿酸假象。

●高钾血症：按标准的高钾血症处理流程治疗，如儿科高级生命支持（PALS）

中的处理流程。确保停用所有含钾的外源性液体（如静脉输液）。密切检测血钾水平（每4-6h一次）、持续心电监测、并推荐使用口服降钾树脂。可短暂性使用葡萄糖加胰岛素或β受体激动剂；血液透析和血液滤过是去除血清钾最有效的措施，在等待血液透析和/或血液滤过期间，可使用葡萄糖酸钙来降低发生心律失常的风险。

●高磷血症：限磷饮食；对于TLS高危患者，可考虑使用磷结合剂（如磷能解[sevelamer]）,但不推荐使用碳酸钙，因其使用中可迅速形成磷酸钙结晶而使肾脏和其它器官功能恶化，特别是如果磷酸钙产物>60 mg²/dl²时。

●低钙血症：纠正高磷血症；不应使用钙离子补充剂，除非患者有手足抽搐、肌肉痉挛、Trousseau/Chvostek征等征象。

●对肾功能持续恶化、药物治疗无法纠正电解质紊乱的患者，考虑行血液透析/持续肾替代治疗（CRRT）。

甲氨蝶呤毒性管理

●慎用与甲氨蝶呤竞争性排泄的药物(如青霉素、PPIs)和肾毒性药物(如非甾体抗炎药、两性霉素)，因其可能影响甲氨蝶呤清除。

●对于有显著肾功能不全的患者和甲氨蝶呤浓度延迟清除的患者(血浆甲氨蝶呤浓度>2个标准差的平均甲氨蝶呤排泄曲线(给予特定剂量的甲氨蝶呤)，考虑使用glucarpidase（羧肽酶）治疗。亚叶酸钙仍是甲氨蝶呤毒性治疗中的一个组成部分，且应在羧肽酶用药后至少持续使用2天。但是，要注意，亚叶酸钙是glucarpidase（羧肽酶）的底物，因此不应在羧肽酶前或使用后2小时内给药。⁶

●甲氨蝶呤神经毒性

►可在大剂量甲氨蝶呤或鞘内(IT)甲氨蝶呤给药后发生，更常见于10岁以上儿童。

►MRI检查可能可以鉴别甲氨蝶呤(MTX)神经毒性和可逆性后部脑病综合征(PRES)。

►大多数病人无需干预就能完全康复。

►潜在的干预措施包括氨茶碱和右美沙芬，但所有这些干预措施的证据都有限。

►继续接受MTX治疗时复发的风险低。

►唐氏综合症患者或先前鞘内注射甲氨蝶呤有过过度毒性的患者，在接受含MTX的鞘内化疗后，可使用亚叶酸钙。建议剂量(如已给药)：腰椎穿刺后24小时开始给予亚叶酸钙5 mg/m²/次，口服或静脉注射，每日两次，仅给药2次。

●黏膜炎

►评估目前的牙科护理措施。在开始化疗前评估口腔和牙齿、牙龈的状况。检查溃疡、红斑和疼痛。建议在开始化疗前进行牙科咨询。

►预防：

◊快速输液期间的冷冻治疗: 输液前、中、后将冰片或冷水放入患者口中。至少提前5分钟进行，直至完成后30分钟，或根据耐受情况。

PEDALL-B,4/9

甲氨喋呤毒性管理（续）；类固醇管理

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中文版

●黏膜炎预防（续）

◊使用氯己定漱口，因为其有杀菌效果。

◊使用无刺激性漱口水，如0.9%盐水、碳酸氢钠或Biotene漱口水(不含酒精和糖)，每日两次，饭后使用。

►处理：

◊局部用药：应在刚出现发红或破损的第一时间进行冲洗，每天4次。根据舒适度，酌情增加。冲洗液应温和，如盐和碳酸氢钠。

◊支持性治疗措施：保持水化、通过肠内途径或肠外途径提供充足营养、控制出血、采取预防病毒（HSV）或真菌感染(念珠菌感染)的预处理措施、局部麻醉药止痛、口服或静脉使用镇痛药。

类固醇管理

●无法口服类固醇药物患者可使用静脉制剂治疗

●急性副反应

►类固醇引起的高血糖症

◊停用静脉输液中的葡萄糖

◊使用胰岛素控制血糖，以减少感染并发症

►类固醇引起的精神和情绪变化

◊考虑使用氢化可的松（10 mg/m²/天）和地塞米松。⁷

◊考虑使用抗精神病药物。若无效，考虑减少50%剂量或将地塞米松换成泼尼松（如适用）。

►在所有治疗（包括类固醇治疗）期间，应考虑进行预防性保护胃处理。

◊治疗选择包括口服抗酸制剂（如碳酸钙）、硫糖铝或质子泵抑制剂（PPIs）。H2受体拮抗剂（如雷尼替丁、法莫替丁）也可使用，但它们可能导致骨髓抑制。

◊大剂量甲氨喋呤化疗期间应使用PPIs，直至血药浓度检测提示MTX已清除。

◊减少胃酸的药物（如PPIs、抗酸剂和H2拮抗剂）和TKIs之间存在显著的相互作用，可能影响某些BCR-ABL1 TKI（如达沙替尼）的生物利用度。

►类固醇引起的高血压

◊监测钠的摄入量。

-如果收缩压持续性高于同年龄、性别、身高组的第95百分位数，或者如果出现可逆性后部脑病综合征（PRES）的早期症状(如头痛、视力改变)，可能有指征给予抗高血压药物。

►可逆性后部脑病综合征（PRES）

◊按需使用降压药，将血压控制在对应年龄的正常血压范围内。考虑到钙离子拮抗剂有增加出血的风险，应尽可能避免使用。通常在治疗的头几个月发生高血压。

◊临床诊断是基于症状/体征与MRI检查结果相结合。

◊考虑抗癫痫治疗。

◊通常通过积极控制高血压（见上述管理）自己解决。

◊监测并补充镁离子。

►骨折

◊停用类固醇直至骨折愈合（基于影像学或症状好转），重新使用时无需减量；对于反复骨折和有严重骨质疏松的患者，可考虑使用双膦酸盐。

►胰腺炎：主治的肿瘤科医师可能酌情停用地塞米松。

●类固醇的远期副反应

►骨坏死/股骨头坏死（AVN）

◊没有证据支持在儿童患者中补充维生素D和钙剂用于预防和治疗骨坏死/AVN。^8-11

◊不应在诱导或强化治疗期间停用皮质类固醇，但如果在治疗期间发生严重AVN，可考虑在维持治疗期间停用皮质类固醇。如果在6个月内，MRI检查结果提示明显好转或患者的症状得到改善，这时可考虑重新使用皮质类固醇。推荐使泼尼松可能优选于地塞米松。

PEDALL-B,5/9

长春新碱管理；巯嘌呤管理

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►骨坏死/股骨头坏死（AVN）（续）

◊目前还没有对这种情况下的儿童ALL患者进行骨坏死和AVN筛查的建议。然而，对于有骨坏死/AVN症状的患者，医务人员对其受累关节的MRI(更敏感)或平片检查应放宽标准。

长春新碱管理

●如果接受长春新碱治疗，考虑开始给予肠道管理方案以避免便秘。如果开始接受长春新碱治疗时未进行肠道管理，则需要密切监测。

►发生肠梗阻或盲肠炎时，停止使用；一旦症状消退，按原剂量的50%重新给药，然后根据耐受情况递增至全剂量。

●周围神经病变

►足下垂和其它运动神经病：应尽可能提供物理治疗。不要停药或者减量（除非症状＞3级）。

►声带麻痹：停药；一旦症状消退，按原剂量的50%重新给药，然后根据耐受情况递增至全剂量。

►疼痛控制：考虑使用加巴喷丁、普瑞巴林或其它GABA类似物。一些病人可能需要使用其它止痛药（如阿片类药物）。

◊神经性疼痛可持续数月至数年，即使在停用长春新碱之后。然而，由于长春新碱是白血病治疗的一个关键组成部分，所有因神经性疼痛而减量或停药均需由主治的医师来决策。

◊重度神经病理性疼痛（＞3级）：可能需要停药；一旦症状消退，按原剂量的50%重新给药，然后根据耐受情况递增至全剂量。

►患有严重和早期神经病的患者，特别是高弓足的患者，可能可以通过基因检测来排除Charcot-Marie-Tooth病1A型或遗传性压力易感性神经病（HNPP）。

►使用强CYP3A4抑制剂，如唑类(如伏立康唑、泊沙康唑)可能增加长春新碱相关的周围神经病变的风险。

●对于颌骨疼痛患者，无需停止或调整剂量，但应根据指征使用止痛药治疗

●可能发生予长春新碱有关的抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）。典型的症状包括低钠血症和高渗尿。治疗通常包括限制液体量，并应考虑请内分泌会诊。

巯基嘌呤管理—见药物遗传学（PEDALL-G）

●肝静脉闭塞病(VOD)以6-硫鸟嘌呤(6-TG)最为常见。

►危险因素包括使用硫嘌呤、硫嘌呤甲基转移酶多态性和造血干细胞移植（HSCT）。

►肝小血管血栓一般会导致急性VOD伴疼痛性肝肿大、腹水、高胆红素血症、血小板减少、多器官衰竭，致死率高。去纤核苷酸可用于严重病例。

►使用硫嘌呤(最常见的是6-TG)可能导致慢性VOD，表现为不相程的血小板减少和慢性门脉高压的证据。

PEDALL-B,6/9

输血、G-CSF、高白细胞血症、止吐、营养支持、疼痛治疗、白血病易感性综合征

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输血

●血液制品应辐照及去白细胞处理（若条件允许）。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用

●一般不推荐使用，但在中性粒细胞减少背景下的严重/危及生命的感染情况时可根据医务人员的判断酌情使用。

高白细胞血症

●白细胞瘀滞症更常见于高白细胞计数患者(>200×10⁹/L)、男性患者、T细胞免疫表型患者、婴儿、携带KMT2A或BCR-ABL基因重排的患者。相对于急性髓系白血病(AML)，ALL患者发生白细胞瘀滞风险较低。

●有白细胞瘀滞症状的患者可能需要紧急治疗，尤其是WBC>400×10⁹/L的患者(见于<3%的ALL患者中)。

●有证据表明，白细胞分离术可以减少ALL患者并发白细胞瘀滞症；但在没有白细胞淤积症状的白细胞增多症病例中，白细胞分离与积极化疗相比没有临床优势。白细胞分离术也可能与不良预后相关。^12,13

►对于有指征行白细胞分离术的有症状的白细胞淤滞患者，一旦症状消失和原始细胞计数<400×10⁹/L，应停止白细胞分离术。

►化疗必须在白细胞分离术后迅速开始，以防止循环原始细胞快速再聚集。

●高白细胞血症症患者应避免输注红细胞，直到白细胞计数<100×10⁹/L。血小板输注应用于降低中枢神经系统出血的风险。

●因为管中的原始细胞脆弱，可能导致化学检查和凝血检查结果出现错误。在可能的情况下考虑POCT（Point-of-Care testing，即时检验），并在作“积极治疗实验室异常结果”或“基于实验室异常值推迟治疗”的决策之前进行良好的临床判断。

止吐剂（见NCCN止吐剂指南）

●在化疗前和化疗后按需使用

●应避免常规使用类固醇作为止吐剂

营养支持

●对体重下降＞10%的患者，考虑刺激食欲、行肠内或肠外支持治疗。

●对于不愿意或不能增加口服摄入量的患者，在考虑肠外支持之前可考虑先放置饲管补充热量。

●有肥胖风险的癌症生存者，除了减少摄入总热量，有必要采取其它干预措施，尤其是那些预防肌肉含量减少的措施（如体力活动）。

疼痛治疗

●专家组鼓励请儿科疼痛专家或姑息治疗专家会诊。

●骨痛和长春新碱相关的神经病理性疼痛在ALL患者中常见。

注意白血病易感性综合征

●因治疗相关的毒性风险增加，患者发生继发性恶性肿瘤的风险增加；除了需要对有典型白血病病史的患者进行监测外，临床医生全面咨询家族史以筛查可能患有白血病易感性综合征的患者也很重要。如果担心有白血病易感性综合征，考虑转诊给遗传咨询师或遗传学家，以进行适当的临床检测来确诊。

PEDALL-B,7/9

门冬酰胺酶毒性处理

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门冬酰胺酶毒性处理

●门冬酰胺酶治疗只能在专科中心使用，在输注期间和输注后应密切监测患者的过敏反应情况。

●临床上使用的门冬酰胺酶有两种：1）培门冬酶（Pegaspargase）2）欧文氏杆菌产门冬酰胺酶（ERW）。培门冬酶是儿童、青少年、年轻成人ALL患者治疗中常用的一种药物。两种药物均可以通过肌肉注射（IM）或静脉注射给药（IV）；越来越多的患者通过静脉途径给药。两种门冬酰胺酶产品的毒性特征给临床管理带来了重大挑战。以下指南旨在帮助医务人员解决这些挑战。

►近期FDA批准了第三种天冬酰胺酶制剂calaspargase，具体见：

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approvs-acting-calaspargase-pegol-mknl-all.

●更多详细信息，请参考：

Hijiya N, van der Sluis IM. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lyphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016;57:748-57.

所有毒性反应分级参照美国国家癌症研究所；美国国立卫生研究院.常见不良事件评价标准CTCAE 4.03 2010版本。可登陆以下网址获取：

https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf.

Hypersensitivity（超敏反应）、Allergy（过敏症）和Anaphylaxis（全身性过敏反应）^14-17

●门冬酰胺酶产品可引起全身性临床超敏反应，临床表现为荨麻疹、支气管痉挛、血管性水肿或全身性过敏反应。这些反应可能(但并不总是)与产生中和抗体和缺乏门冬酰胺酶活性有关。反应的严重程度与中和的风险无关。事实上，有些患者产生中和抗体但是没有任何临床表现，称为“沉默失活”。ERW适用于对大肠杆菌（E.coli）门冬酰胺酶产品有超敏反应的患者。

●培门冬酶是目前的标准给药剂型，通常静脉注射。使用培门冬酶也可能发生一种不同类型的急性临床反应(非过敏性输液反应)。这些非过敏性输注反应经常发生在输注后不久(几分钟甚至几秒钟内)，与超敏反应的表现在临床上有很多重叠，表现为脸红、低血压、心动过速、呼吸困难、呼吸急促和焦虑。临床上通常无法将这种反应与过敏反应区分开来。培门冬酶引起的急性高血氨症可至少介导一些与这些非过敏性输注反应相关的症状和体征。可将输注速度放慢至≥2小时，同时输注生理盐水，并在治疗前使用抗过敏药物（如氢化可的松、苯海拉明、雷尼替丁和对乙酰氨基酚）进行预处理，可以降低发生这些反应的风险。

●门冬酰胺酶的治疗药物监测（TDM）选用血清门冬酰胺酶活性（SAA），这是一种可获取到（周转时间不到1周）的经过CLIA认证的检测指标，可实时指导临床决策和调整治疗。普遍接受的SAA分析目标包括≥0.1 IU/mL的最低谷。然而，数据显示，当SAA水平下降到0.4 IU/mL以下时，天冬酰胺不再完全耗尽，而是开始反弹，表明0.4 IU/mL是一个最佳低谷。

●在过去，因为担心“掩盖”超敏反应，一般避免在给药前进行常规预处理。但是，鉴于难以区分过敏反应和非过敏性输液反应以及TDM的可利用性，可考虑普遍地在给药前进行预处理和行TDM，可以减少门冬酰胺酶不良反应的发生率和严重程度以及降低用欧文氏杆菌产门冬酰胺酶（ERW）替代培门冬酶的需求。

PEDALL-B,8/9

门冬酰胺酶毒性处理（续）

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胰腺炎

●发生2级胰腺炎（单纯酶升高或放射影像检查发现）的患者，应停用天冬酰胺酶直至这些结果正常后再恢复使用。发生3级胰腺炎且症状持续（>72h）和/或有后遗症（如假性囊肿形成）的患者和发生4级胰腺炎的患者，均应永久性停用门冬酰胺酶。发生3级胰腺炎，但是症状和酶指标在72小时内显著改善的患者，一旦所有指标恢复正常，可考虑再次用门冬酰胺酶治疗。^18,19

非CNS出血

●对于≥2级的出血，停用门冬酰胺酶直至出血≤1 级后重新使用。考虑行凝血因子替代治疗。对于无症状的实验室检查异常发现，不需停用门冬酰胺酶。

非CNS血栓形成

●对于≥2级的血栓栓塞性事件，停用门冬酰胺酶直至栓子溶解，并进行适当的抗血栓治疗。症状消失和一旦抗血栓治疗稳定后，可考虑重新使用门冬酰胺酶。

●如果使用肝素或低分子肝素，考虑检测抗凝血酶III水平。

颅内出血

●停用门冬酰胺酶。可考虑行凝血因子替代治疗。如果症状/体征完全消失，可恢复使用门冬酰胺酶。

●行磁共振血管造影(MRA)/磁共振静脉造影(MRV)检查，以排除窦静脉血栓形成导致出血可能。

脑血栓形成、局部缺血、脑卒中

●停用天冬酰胺酶。考虑抗血栓治疗。如果症状/体征完全消失，可恢复使用门冬酰胺酶。

●考虑评估遗传性血栓性血友病。

高血糖

●根据指征使用胰岛素治疗高血糖。

高甘油三酯血症

●根据指征治疗高甘油三酯血症。尚无证据提出最好的实践模式，鼓励医生们为患者作最佳的临床判断。对于复发的高甘油三酯血症患者，可由治疗医师酌情决定使用降脂药物。

肝毒性（胆红素、AST、ALT升高）

●若出现胆红素和/或转氨酶升高，考虑停用门冬酰胺酶直至指标好转，再次使用时应非常密切地进行监测。

PEDALL-B,9/9

参考文献

END

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